Новое исследование показало, как насыщенная микробами среда может «обучать» иммунитет и мешать ему ошибочно принимать безвредные вещества за серьезную угрозу. Оказалось, что предыдущие встречи с множеством похожих белков создают перекрестную иммунную память. В дальнейшем она способна изменить реакцию организма на новый аллерген и не дать ей перерасти в тяжелую аллергию. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.
В научной литературе это явление называют «эффектом фермы»: наиболее эффективная защита обнаружена у детей, выросших в традиционных сельских хозяйствах и с раннего возраста контактировавших со скотом, сеном, кормами и микробами из окружающей среды.
Странность, которую заметили еще несколько десятилетий назад
Врачи давно обратили внимание на парадокс: дети из традиционных сельских семей заметно реже сталкиваются с астмой, поллинозом и аллергической чувствительностью, чем их сверстники с похожим происхождением, живущие в другой среде.
В крупном европейском исследовании GABRIEL у детей, выросших в таких семьях, вероятность астмы была приблизительно на треть ниже, а сенной лихорадки — более чем вдвое ниже. Особенно важными оказались ранние контакты с коровами, соломой, кормовыми помещениями и разнообразными микроорганизмами. Результаты опубликованы в Journal of Allergy and Clinical Immunology.
Однако исследователи не могли указать на единственную причину. В роли возможной защиты рассматривали животных, домашнюю пыль, бактерии, питание и раннее созревание кишечного микробиома. Вероятнее всего, сельский эффект складывается сразу из нескольких факторов.
Для эксперимента использовали обычных и «слишком чистых» мышей
Авторы новой работы начали с необычного сравнения. Они сопоставили лабораторных мышей, выращенных в стерильно контролируемых условиях, с животными, купленными в обычном зоомагазине.
Иммунитет лабораторной мыши почти не сталкивается с разнообразием естественной среды. У таких животных мало инфекций и ограниченный набор микроорганизмов. Мыши из зоомагазина, напротив, на протяжении жизни контактировали с многочисленными бактериями, вирусами и другими антигенами.
Затем обеим группам вводили модельный аллерген — белок куриного яйца овальбумин — через кишечник, дыхательные пути или кожу. После повторной встречи с аллергеном у лабораторных мышей развивалась тяжелая системная реакция с резким падением температуры тела. Животные из зоомагазина переносили воздействие значительно легче.
Защита сохранялась независимо от того, каким путем организм впервые встретился с аллергеном. Это подсказало ученым, что дело не только в микрофлоре конкретного органа, а в более общем состоянии иммунной системы.
Иммунитет заранее встречает «родственников» будущего аллергена
Аллергия возникает, когда иммунная система запускает чрезмерную реакцию второго типа против вещества, которое само по себе обычно не представляет опасности. Организм вырабатывает антитела IgE, а при следующей встрече с аллергеном они активируют тучные клетки. Высвобождаются вещества, вызывающие зуд, отек, насморк, спазм дыхательных путей, а в тяжелых случаях — анафилаксию.
У животных, выросших в разнообразной среде, иммунная реакция складывалась иначе. У них уже присутствовали клетки памяти, способные распознавать части белков, похожие на компоненты нового аллергена, хотя именно с куриным овальбумином мыши прежде не встречались.
Такая память называется перекрестной. Иммунная система распознает не весь белок целиком, а отдельные его участки. Поэтому предыдущий контакт с одним белком способен повлиять на реакцию на другой, частично похожий белок.
Вместо почти исключительно аллергического ответа с IgE у мышей из естественной среды возникала более смешанная реакция с большим количеством антител IgG. Эти антитела могли связывать аллерген раньше, чем он активировал покрытые IgE тучные клетки, и тем самым ослаблять анафилаксию.
Похожим белкам не обязательно быть почти одинаковыми
Чтобы проверить эту гипотезу, ученые провели отдельные эксперименты с овальбуминами разных птиц. Мышей сначала знакомили с белком перепелиного, утиного или другого яйца в условиях, вызывающих не аллергическую, а противомикробную реакцию. Затем животных пытались сенсибилизировать к куриному овальбумину.
Предыдущая встреча с родственным белком снижала риск тяжелой аллергической реакции. Защита сохранялась даже тогда, когда сходство между белками было сравнительно небольшим.
Более того, воздействие похожего антигена помогало ослабить уже сформировавшуюся аллергию у мышей. После такой «перенастройки» иммунитет увеличивал производство защитных IgG относительно IgE, а анафилактическая реакция становилась слабее.
Исследователи также получили защитный эффект через иммунную толерантность. Когда белок предварительно попадал в организм через пищеварительный тракт без опасного сигнала, иммунитет учился не реагировать на него агрессивно. Эта терпимость частично распространялась и на похожие белки.
Почему жизнь в деревне может давать преимущество
Ребенок, растущий в насыщенной природными микробами среде, постоянно встречается с огромным числом бактерий, грибов, растительных и животных белков. Каждая такая встреча расширяет иммунную память.
По предложенной авторами модели, позднее новый потенциальный аллерген реже оказывается для иммунитета полностью незнакомым. Его отдельные части могут напоминать белки, с которыми организм уже сталкивался в противомикробном или безопасном пищевом контексте. Поэтому иммунная система отвечает более сбалансированно, а не запускает практически чистую аллергическую реакцию.
Иными словами, иммунитет ребенка из разнообразной среды заранее знает множество «родственников» будущих аллергенов. Это не гарантирует отсутствия болезни, но может уменьшать вероятность того, что первая встреча с пыльцой, пищевым белком или другим веществом задаст опасный аллергический сценарий на долгие годы.
При чем здесь кишечные бактерии
Новая работа показывает прежде всего роль перекрестной иммунной памяти, а не одной особой бактерии. Однако она хорошо дополняет предыдущие исследования микробиома.
В рамках проекта PASTURE ученые следили за развитием кишечной микрофлоры 618 детей в течение первого года жизни. У младенцев, контактировавших с сельской средой, микробиом созревал быстрее, а риск астмы в школьном возрасте оказался ниже. По расчетам авторов, особенности созревания микробиома объясняли около 19% защитного эффекта. Работа опубликована в Nature Medicine.
С защитой также связывали бутират — короткоцепочечную жирную кислоту, которую некоторые кишечные бактерии производят из пищевых волокон. Она способна влиять на созревание иммунной системы и подавлять воспалительные реакции.
Другой анализ показал, что даже в обычном городском или пригородном доме риск астмы у ребенка снижался, если состав микроорганизмов в домашней пыли был похож на микробную среду традиционного сельского хозяйства. Важным оказалось не просто максимальное количество бактерий, а определенное сочетание микроорганизмов из внешней среды. Результаты также опубликованы в Nature Medicine.
Иммунитет похож на сигнализацию, которую необходимо настроить
Иммунную систему можно сравнить с сигнализацией. Она должна быстро реагировать на настоящую опасность, но не включать сирену из-за каждого безвредного движения.
В разнообразной среде иммунитет постоянно получает информацию: один белок связан с инфекцией и требует активной защиты, другой регулярно поступает с пищей и должен переноситься спокойно. Эти встречи формируют память и задают контекст для будущих реакций.
При очень ограниченном опыте новый белок чаще предстает перед иммунной системой без понятного контекста. В некоторых случаях ответ смещается в сторону IgE и аллергического воспаления. Авторы предполагают, что именно поэтому раннее детство является особенно уязвимым периодом: иммунный опыт еще невелик, а первое знакомство с аллергеном способно надолго определить характер реакции.
Это не означает, что детям полезна антисанитария
Из результатов нельзя сделать вывод, что ребенка нужно намеренно подвергать инфекциям, отказываться от мытья рук или позволять ему контактировать с потенциально опасными отходами.
Мыши из зоомагазина переносили множество возбудителей, и часть наблюдаемой защиты могла быть связана не только с перекрестной памятью. Сами авторы называют иммунный импринтинг лишь одним из нескольких возможных механизмов.
Кроме того, природное микробное разнообразие и антисанитария — не одно и то же. Контакт с почвой, растениями, домашними животными и обычной уличной средой отличается от контакта с загрязненной водой, испорченными продуктами или опасными инфекциями.
Особенно рискованно трактовать результаты как рекомендацию давать детям сырое молоко. Хотя употребление непастеризованного молока статистически связывали с более низким риском аллергии, оно может содержать возбудителей тяжелых заболеваний. Новая работа не меняет рекомендаций по пищевой безопасности.
Можно ли воспроизвести сельский эффект в городе
Пока не существует доказанного набора микробов или препарата, который надежно обеспечивал бы ребенку такую же защиту. Нельзя купить «деревенский пробиотик» и гарантированно предотвратить астму или аллергию.
Исследования показывают лишь возможные направления. Значение могут иметь контакт с разнообразной природной средой, домашними животными, созревание кишечного микробиома, питание с достаточным количеством пищевых волокон и отсутствие необоснованного применения антибиотиков.
Но влияние каждого фактора зависит от возраста, наследственности, конкретного аллергена и множества других условий. Домашнее животное, например, не является универсальным средством профилактики и может ухудшить состояние человека с уже сформировавшейся аллергией.
До лекарства еще далеко
Главное ограничение новой работы заключается в том, что основные эксперименты проводились на мышах. Их иммунная система во многом похожа на человеческую, но результаты нельзя напрямую переносить на детей.
Исследование также не доказывает, что обнаруженный механизм полностью объясняет «эффект деревни». Микробиом, питание, животные, загрязнение воздуха, образ жизни семьи и наследственные особенности могут действовать одновременно.
Тем не менее работа предлагает конкретную модель, которую теперь можно проверять у людей: разнообразная среда создает широкую перекрестную иммунную память, а она не позволяет будущему аллергену направить защитную систему организма исключительно по опасному аллергическому пути.
В перспективе это может привести к профилактическим препаратам, содержащим безопасные белки или микробные компоненты, которые заранее обучат иммунитет правильно реагировать на целые группы аллергенов. Однако сначала ученым предстоит выяснить, какие воздействия безопасны, в каком возрасте они эффективны и насколько долго сохраняется защита.
Получается, преимущество деревенского детства может заключаться не в «грязи» как таковой. Гораздо важнее богатство окружающего мира, с которым иммунная система знакомится в первые годы жизни. Чем разнообразнее этот опыт, тем меньше вероятность, что при встрече с безвредным веществом организм впервые увидит в нем опасного врага.