Исследователи Scripps Research разработали новый класс лекарственных соединений — ENDOtollins, которые уменьшают воспаление при аутоиммунных заболеваниях, сохраняя при этом способность организма бороться с реальными инфекциями. Соединения действуют, прерывая «молекулярное рукопожатие» между двумя белками внутри иммунных клеток.
Современные подходы к терапии аутоиммунных болезней (волчанка, ревматоидный артрит, ювенильный артрит) часто действуют путем широкого блокирования внутриклеточных процессов. Хотя это эффективно, такой подход приводит к значительным побочным эффектам — проблемам с желудочно-кишечным трактом и повреждению зрения. Многие пациенты из-за этого прекращают лечение. Ученые Scripps Research применили иной подход. Они сосредоточились на двух белках — Munc13-4 и syntaxin-7 (STX7).
Как работает «молекулярное рукопожатие»
В норме эти два белка должны связываться вместе для активации Toll-подобных рецепторов внутри клеток. Это «рукопожатие» играет ключевую роль в обнаружении чужеродной ДНК и РНК от вирусов и бактерий. Однако при аутоиммунных заболеваниях Toll-подобные рецепторы становятся гиперактивными. Они начинают обнаруживать собственные нуклеиновые кислоты организма и запускают хроническое повреждающее воспаление даже при отсутствии реальной угрозы.
Что сделали ученые
Команда провела скрининг примерно 32 тысяч соединений и идентифицировала молекулы, которые специфически блокируют взаимодействие Munc13-4 и syntaxin-7 (STX7), не нарушая других клеточных функций. Поскольку Munc13-4 в основном встречается в иммунных клетках, соединения предлагают таргетный способ подавления воспаления.
«Большинство методов лечения аутоиммунных заболеваний управляют симптомами. Они не меняют основное течение болезни. Что интересно в этом подходе, так это его потенциал быть болезнь-модифицирующим — воздействовать на конкретные молекулярные механизмы, вызывающие воспаление, а не широко подавлять иммунную систему», — говорит соавтор исследования Хью Розен.
Что показали эксперименты
Наиболее активное соединение, ENDO12, уменьшало воспаление на животных моделях. Уровни воспалительных маркеров в крови значительно снизились у получавших лечение особей. ENDO12 не нарушало способность животных моделей бороться с реальной вирусной инфекцией. Они демонстрировали нормальный противовирусный иммунный ответ. Это решает серьезную проблему иммуносупрессивных препаратов, когда подавление воспаления делает пациентов уязвимыми для инфекций.
Что дальше и где еще это может пригодиться
В ближайшее время исследователи планируют протестировать ENDOtollins на моделях, которые более точно имитируют аутоиммунные заболевания человека. В дальнейшем это позволит провести оптимизацию соединений для потенциальных клинических испытаний. Помимо аутоиммунных состояний, ученые предполагают, что ENDOtollins могут помочь лечить цитокиновые штормы — опасные иммунные гиперреакции, наблюдаемые при CAR-T-терапии рака и у пациентов с тяжелой формой COVID-19.
Ранее ночные кошмары оказались симптомом аутоиммунных заболеваний.