Речь идёт не о белках, сохранившихся со времён динозавров. Исследователи реконструировали их предполагаемые древние последовательности, сравнив современные варианты одного и того же белка у разных видов млекопитающих.

Работа опубликована в журнале PLOS Biology. Авторы считают, что такой взгляд в эволюционное прошлое может подсказать новые способы создания препаратов против бактерий, устойчивых к антибиотикам.

Внутри обычного белка скрывалось оружие против бактерий

Учёные изучали лактоферрин — белок, хорошо знакомый иммунологам. Он содержится, в частности, в молоке и слизистых оболочках млекопитающих и помогает организму защищаться от инфекций.

Одна из его функций довольно проста: лактоферрин связывает железо и тем самым лишает бактерии важного ресурса для роста.

Но внутри этого крупного белка скрывается ещё один защитный механизм — небольшой участок под названием лактоферрицин. Когда он высвобождается из белка, то может непосредственно атаковать бактериальные клетки и повреждать их мембраны.

Исследователей заинтересовало, когда именно в ходе эволюции этот участок приобрёл способность убивать микробы.

Учёные повернули эволюцию вспять

Лактоферрин появился примерно 160 миллионов лет назад, когда у общего предка плацентарных млекопитающих произошло удвоение гена другого белка — трансферрина.

Чтобы проследить его историю, исследователи сравнили последовательности лактоферрина у современных животных и с помощью эволюционных моделей рассчитали, как могли выглядеть версии белка у давно вымерших предков.

После этого предполагаемые древние последовательности синтезировали в лаборатории и проверили их действие на бактериях.

Такой подход называют реконструкцией предковых белков. По сути, он позволяет не найти древнюю молекулу, а воссоздать её наиболее вероятную форму по следам, сохранившимся в геномах современных организмов.

Сначала белок почти не умел убивать бактерии

Результаты показали, что антимикробные свойства лактоферрицина возникли не сразу.

У самых древних реконструированных вариантов этот участок белка ещё не обладал мощным бактерицидным действием. Постепенно в нём накапливались аминокислотные изменения, которые делали молекулу более положительно заряженной и гидрофобной. Именно эти свойства оказались важны для атаки на мембраны бактерий.

Со временем древний лактоферрицин научился разрушать бактериальную оболочку, а у более поздних млекопитающих эта способность стала ещё сильнее.

Фактически исследователи смогли проследить, как эволюция шаг за шагом превращала участок обычного белка в самостоятельное оружие иммунной системы.

Иногда хватало всего одной мутации

Особенно интересный результат учёные получили при изучении лактоферрицина человекообразных обезьян. Им удалось обнаружить одну быстро меняющуюся позицию в молекуле. Замена всего одной аминокислоты заметно усиливала способность пептида убивать патогенные бактерии.

Авторы проверяли реконструированные молекулы против нескольких опасных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Эти бактерии способны вызывать тяжёлые инфекции и входят в число патогенов, для которых устойчивость к лекарствам становится всё более серьёзной проблемой.

Получается, что за миллионы лет эволюция уже перебрала огромное количество вариантов подобных молекул — и некоторые из них могут обладать свойствами, которых нет у современных человеческих белков.

Древние белки могут стать библиотекой идей

Именно здесь работа выходит за рамки исследования эволюции. Антимикробные пептиды давно рассматриваются как возможная альтернатива или дополнение к обычным антибиотикам. Многие из них действуют иначе: не блокируют один конкретный фермент бактерии, а физически повреждают её оболочку.

Но создавать такие препараты непросто. Молекулы могут быстро разрушаться в организме, быть токсичными для человеческих клеток или терять эффективность по мере того, как бактерии приспосабливаются к ним.

Авторы новой работы предлагают использовать эволюционную историю как своего рода библиотеку уже проверенных природой вариантов. Если понять, какие изменения усиливали антибактериальные свойства молекул в прошлом, можно попытаться использовать эти решения при разработке новых лекарств.

Исследователи также подчёркивают, что бактерии способны вырабатывать устойчивость и к антимикробным пептидам. Поэтому одна из задач — заранее разобраться, какими путями может развиваться такая устойчивость, и создавать комбинации препаратов, которые осложнят микробам адаптацию.

Эволюция оставила в белках скрытые функции

Работа интересна ещё и более широкой идеей. Лактоферрицин относится к так называемым скрытым, или «зашифрованным», антимикробным пептидам. Они находятся внутри гораздо более крупных белков и проявляют собственные свойства только после того, как от основной молекулы отделяется нужный фрагмент.

Учёные всё чаще находят такие участки в самых разных белках. Некоторые из них могут участвовать не только в прямой атаке на микробы, но и в работе иммунной системы в целом.

Поэтому изучение давно исчезнувших вариантов белков может оказаться полезно не только для понимания эволюции.